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論臭氧滅菌方法在藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用
——臭氧滅菌與GMP驗證
一、 GMP驗證對臭氧滅菌提出的嚴(yán)格要求
藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）于1962年首先在美國施行。我國于1988年由衛(wèi)生部正式頒發(fā)了我國的GMP，這是我國藥品生產(chǎn)企業(yè)管理生產(chǎn)和質(zhì)量的基本法規(guī)，今后凡是沒有通過GMP驗證的藥品生產(chǎn)企業(yè)，就不能進行藥品生產(chǎn)。所以GMP驗證工作受到了藥品生產(chǎn)企業(yè)的高度重視，在我國的GMP中臭氧滅菌方法是被推薦的滅菌方法之一，給臭氧滅菌的應(yīng)用帶來了前所末有的機遇。
眾所周知，藥品是用來治病的，因此，它對藥檢的要求很嚴(yán)。表一是GMP驗證中規(guī)定的藥品微生物檢查要求。
表一： 藥品的微生物檢查要求
為了做到藥品的菌檢合格，那么，首先要求藥品生產(chǎn)的環(huán)境是合格的。在制藥廠，生產(chǎn)車間（潔凈區(qū)）劃分為不同的級別。表二是GMP驗證規(guī)定的潔凈級別的要求。
表二： 潔凈級別要求
對不同潔凈級別的潔凈室，細(xì)菌的允許值如表三所示：
表三： 細(xì)菌允許值
為了使?jié)崈羰疫_到上述要求，選擇什么樣的凈化滅菌工藝，就至關(guān)重要。在我國的GMP驗證中，介紹了四種滅菌方法，臭氧滅菌就是其中之一。但無論用什么消毒方法，都要達到上述規(guī)定，當(dāng)然臭氧也不列外。而且，臭氧作為一種取代傳統(tǒng)消毒方法的消毒手段，人們對它的要求更高更嚴(yán)，而且要更省事，否則，就難以立足。所以說，GMP驗證對臭氧滅菌提出了嚴(yán)格的要求。
二、 傳統(tǒng)滅菌方法的缺陷和臭氧滅菌的特點：
傳統(tǒng)的滅菌方法主要是三種：一是紫外線滅菌，二是試劑滅菌，三是加熱滅菌。這些方法已被人們習(xí)慣使用，其安全性可靠性已被長期的實踐所確認(rèn)，人們對它們放心。但是，任何事物都有一分為二的，它們也有各自的缺陷。
紫外線滅菌的主要問題在于：它穿透能力小，在紫外線照射不到的地方，消毒效果不好；其殺菌能力隨著使用時間的增加而減小，而且，燈管壽命短，更換過于頻繁，運行費用高。
化學(xué)試劑滅菌，如甲醛熏蒸,操作麻煩,熏蒸時間長,有二次污染物,對人體有一定的危害,做一次甲醛熏蒸需要8個小時,殘留物附著潔凈室的墻壁上，和設(shè)備的表面上，需要擦除。在消毒后的幾天內(nèi)，其懸浮粒子數(shù)會增加。
加熱滅菌包括干熱和濕熱，其缺點是溫度高，能耗大，有的物品如某些原材料，儀器儀表，塑料制品等就不宜加熱。
以上三種傳統(tǒng)滅菌方法的弊端是客觀存在，但在沒有更好的方法替代之前，人們還只好用它。如果能夠做到充分發(fā)揮臭氧的優(yōu)點，彌補上述方法的缺點，就為臭氧滅菌進入藥品生產(chǎn)開辟了通道。事實上，臭氧消毒滅菌確實有它許多獨特的優(yōu)點。
在我國的GMP驗證中，對臭氧有一段全面的介紹：
“科學(xué)研究表明，臭氧具有強烈的殺菌作用�！�
“臭氧（O 3 ）的消毒原理是：臭氧在常溫、常壓下分子結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，很快自行分解成氧氣（O 2
）和單個氧原子（O）；后者具有很強的活性，對細(xì)菌有極強的氧化作用，臭氧氧化分解了細(xì)菌內(nèi)部氧化葡萄糖所必須的酶，從而破壞其細(xì)胞膜，將它殺死，多余的氧原子則會自行重新結(jié)合成為普通氧分子（O
2
），不存在任何有毒殘留物，故稱無污染消毒劑，它不但對各種細(xì)菌（包括肝炎病毒，大腸桿菌，綠濃桿菌及雜菌等）有極強的殺滅能力，而且對殺死霉菌也很有效�！�
另外，在我國衛(wèi)生部1991年頒布的“消毒技術(shù)規(guī)范”中，對臭氧的殺菌作用，使用范圍及使用方法都有明確的規(guī)定。其中，對臭氧的殺菌作用作了明確的肯定：“4.12.2殺菌作用：臭氧是一種廣譜殺菌劑，可殺滅細(xì)菌繁體和芽胞，病毒，真菌等，可破壞肉毒桿菌毒素。臭氧在水中的殺菌速度較氯快�！�
以上這些都是我們國家的法規(guī)，充分說明了臭氧滅菌的原理和特點，它既是制藥廠選用臭氧滅菌工藝的依據(jù)，也是臭氧發(fā)生器制造工廠制造臭氧發(fā)生器的強大推動力。
三、 臭氧滅菌方法在藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用
盡管在我國的GMP驗證中早已推薦了臭氧滅菌方法，但臭氧在藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用是在近二年才開始熱起來。用得比較成功的有以下幾個方面：
1． 管道容器的消毒滅菌
在藥品生產(chǎn)中，壇壇罐罐用得很多，分別用管道伐門，儀表聯(lián)結(jié)起來，組成一個生產(chǎn)單元。對它的消毒,傳統(tǒng)方法中比較好的是用酒精浸泡。反應(yīng)罐，貯存罐小的一噸半噸，大的十噸幾十噸，都要灌滿酒精，酒精用量之多可想而知。消毒完畢后，再將酒精放掉，但在轉(zhuǎn)彎抹角處，儀表伐門的接頭處，還會有酒精的殘留，去除這些殘留酒精，要用氮氣吹，直到吹干為止。酒精用量多，消毒時間長，操作過程復(fù)雜。用高壓蒸汽消毒也存在同樣的問題，都很費力。
現(xiàn)在用臭氧消毒來代替，相對來說要省事得多。具體方法是：將高濃度的臭氧直接打入管道容器，保持臭氧尾氣有一定的濃度，就可以達到消毒滅菌的的要求。因為是對管道容器進行內(nèi)表層的消毒，所以臭氧濃度要用得高一點，我們采用的設(shè)計濃度大于50ppm。蘇州黎飛制藥廠用金葡菌作培養(yǎng)試驗，結(jié)果是陰性，達到了GMP驗證的要求。
用臭氧對管道容器做消毒滅菌的優(yōu)點非常明顯，臭氧發(fā)生器可以流動使用，對不同的罐進行消毒，每個生產(chǎn)單元在每次換料前，都可以及時得到消毒，使用效率很高，很方便，不要用那么多的酒精，不要用氮氣，也不要用高壓蒸汽。所以在制藥廠就能夠得到推廣。
2． 用中央空調(diào)凈化系統(tǒng)對潔凈區(qū)的消毒滅菌
在制藥廠，一般來說，潔凈區(qū)面積較大，多有中央空調(diào)凈化系統(tǒng)完成對各潔凈區(qū)的凈化消毒。傳統(tǒng)的消毒方法是用甲醛熏蒸，如上所述，甲醛熏蒸的弊病不少，用臭氧消毒來代替是一個好方法。其方法是將臭氧發(fā)生器直接放在空調(diào)凈化系統(tǒng)的風(fēng)道中，稱為內(nèi)置臭氧發(fā)生器。臭氧隨著風(fēng)道的氣流，送入各潔凈區(qū)，對潔凈區(qū)進行消毒滅菌，剩余臭氧吸入回風(fēng)口，由中央空調(diào)帶走。也可以將臭氧發(fā)生器放在中央空調(diào)風(fēng)道的外面，將臭氧打入中央空調(diào)的風(fēng)道中，然后被送到各潔凈室，稱為外置式臭氧發(fā)生器。外置式臭氧發(fā)生器安裝檢修方便，但制造成本要高一點。兩種方法消毒效果是一樣的。按照衛(wèi)生部消毒規(guī)范的要求，對空氣消毒的臭氧濃度是5ppm，但事實上，潔凈區(qū)的消毒不僅是對空氣的消毒，實際上還包括了物體表面的消毒，所以，我們的設(shè)計濃度為10
ppm。每天上班前開機二小時，上班時關(guān)機，就可以保證一天內(nèi)潔凈區(qū)的浮游菌和沉降菌達到GMP的要求。
據(jù)煙臺綠葉制藥有限公司的檢測報告，應(yīng)用奧聯(lián)公司ＬＴＯＺ-�。牵滦统粞醢l(fā)生器，各潔凈區(qū)在40分鐘內(nèi)，臭氧濃度均達到10 ppm以上，菌檢全部合格。圖一是該廠116灌裝車間實測臭氧濃度—時間曲線。而且每天做規(guī)定的沉降菌和浮游菌的檢測，每天都合格，完全替代了令人頭痛的甲醛熏蒸大消毒。同時，使非生產(chǎn)作業(yè)班次減少，能耗減少，取得了十分滿意的效果。
東北制藥總廠范國才等在《醫(yī)藥工程設(shè)計》2000年第3期上根據(jù)他們應(yīng)用臭氧消毒的體會，對臭氧滅菌的原理選型，安裝使用，和經(jīng)濟效益作了詳細(xì)的報告，是一份有說服力的報告。
青島雙龍聯(lián)合制藥有限公司對臭氧滅菌用枯草桿菌做了挑戰(zhàn)性試驗，試驗結(jié)果滅菌達到98%，符合GMP驗證的要求。
3． 空間的消毒滅菌
對于中央空調(diào)凈化系統(tǒng)以外的潔凈室，或需要滅菌的其他房間則需要單獨進行滅菌處理。方法是選用康爾公司生產(chǎn)的KCF-T型臭氧發(fā)生器，直接安裝在該房間內(nèi)。根據(jù)需要設(shè)定消毒時間，消毒結(jié)束便自動關(guān)機，所以使用非常方便。
對于有潔凈度要求的房間，機內(nèi)裝有過濾器，使臭氧發(fā)生器具有自潔凈功能。臭氧濃度按10-20 ppm設(shè)計。按房間空間體積的大小選型使用。只要滿足臭氧濃度的要求，就可以達到消毒滅菌的目的。比用化學(xué)試劑對房間的熏蒸要省事得多。
4．物品的表面消毒滅菌
在藥品生產(chǎn)的過程中，常常要對原材料，工器具，包裝物等進行表面消毒，常常使用消毒柜，傳遞窗等。傳統(tǒng)的方法是用紫外線消毒。問題主要是在于消毒不徹底，所以，若使用在諸如傳遞窗等要求不高的場合是可以的。但遠(yuǎn)不如臭氧的效果好。用臭氧發(fā)生器做成的消毒柜在制藥廠是深受歡迎的。只要不怕臭氧腐蝕的東西都可以放在柜內(nèi)進行消毒。臭氧濃度可以設(shè)計得高一點�？梢匀〉�100
ppm以上。KCF-L型臭氧消毒柜，只要十幾分鐘就可以達到設(shè)計要求。
5．水的消毒滅菌
在制藥廠用水的地方較多，有醫(yī)藥用水，消毒用水，清洗用水及飲用水等區(qū)別。根據(jù)不同的水質(zhì)要求，采用不同的工藝流程，消毒工藝則用一般的臭氧水處理方法即可達到滿意的效果。這里就不再詳細(xì)介紹了。
需要特別注意的是醫(yī)用注射液用水，則要求不能存在熱源。熱源是細(xì)菌病毒死亡之后留下來的內(nèi)毒素。臭氧能不能消除熱源，有待進行研究確定。如果確定臭氧可以除去水中的熱源，那么，臭氧在藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用又可以開辟一條新的途徑。
以上，僅從幾個方面介紹了臭氧在藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用實例，可以看出在藥品生產(chǎn)中臭氧是大有作為的。GMP驗證為臭氧技術(shù)的開發(fā)提供了廣闊的機遇。我們一定要抓住這個機遇，在新的研究課題上有所突破，臭氧工作者的責(zé)任是制造出性能穩(wěn)定可靠的精品臭氧發(fā)生器，為藥品生產(chǎn)服務(wù)。同時，由于臭氧滅菌工藝在藥品生產(chǎn)過程中的成功應(yīng)用，也為GMP驗證提供了新型的強有力的武器，更有利于藥品生產(chǎn)企業(yè)盡快通過GMP驗證。
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